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とある田舎町に、突如ゴーストたちが出現。奴らは30年前、あのゴーストバスターズによってN.Y.で封印されたはずだった…。ゴーストたちが街中に溢れかえる中、フィービーは兄とともに納屋で発見したECTO-1（エクトワン）と書かれたキャデラックに乗り込み、ゴーストたちに立ち向かっていく。断層がないにも関わらず、30年間原因不明の地震が続くこの田舎町で、なぜゴーストたちは突如封印を解かれたのか――？
今回解禁された予告編では、“No Ghost”マークが描かれたECTO-1が30年前の姿で疾走。さらにフィービーが祖父の屋敷の床下から見つけるゴーストトラップや、謎の人物が手に握る、霊気を感知するためのPKEメーター、フィービーが背負うゴースト捕獲装置プロトンパックなど、お馴染みのガジェットが続々と登場する。また、あのマシュマロマンが小さくなって大量発生するなど、本作ならではの新たな要素もたっぷりと描かれる。
そして過去2作でゴーストバスターズ社の受付をしていたアニー・ポッツ演じるジャニーンが登場し、フィービーの祖父について感慨深く語るシーンも。
フィービーを演じるのは、『gifted／ギフテッド』（17）で数学の天才児を熱演し、『キャプテン・マーベル』（19）で演じた主人公の子ども時代も印象的なマッケナ・グレイス。
兄役には、「ストレンジャー・シングス 未知の世界」のマイク役で大ブレイクし、『IT／イット』シリーズでも知られるフィン・ウルフハード。フィービーが通う学校の教師を、マーベル作品『アントマン』シリーズで知られるポール・ラッドが演じる。
『ゴーストバスターズ』（84）、『ゴーストバスターズ2』（89）を手掛けたアイヴァン・ライトマン監督から、息子であるジェイソン・ライトマン監督がメガホンを受け継いでいる。
『ゴーストバスターズ／アフターライフ』は2021年、全国にて公開。
